细菌是如何支持慢性糖尿病伤口愈合的

细菌是如何支持慢性糖尿病伤口愈合的

保持伤口和疮口清洁有很多重要的原因，但宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的一项新研究表明，一种名为“粪产碱杆菌 (Alcaligenes faecalis [A. faecalis] )”的细菌可以促进糖尿病患者难以治疗的伤口愈合。

虽然有很多关于伤口中潜在有害细菌的研究，但研究人员发现，在许多类型的慢性伤口中发现的一种细菌——粪产碱杆菌，实际上促进了糖尿病伤口的愈合。

研究人员发现，这种有益的细菌可以通过抑制糖尿病患者体内过度产生的酶来促进皮肤细胞运动，这对伤口闭合至关重要。

米国宾夕法尼亚大学的Elizabeth Grice博士、Sandra J. Lazarus皮肤科教授和宾大学生Ellen K. White博士领导的研究结果发表在《科学进展》(Science Advances) 杂志上。

米国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院

该研究团队表示，揭示粪产碱杆菌促进愈合背后的机制可以帮助科学家找到糖尿病伤口的新治疗方法。

研究团队指出：

这项研究很大程度上建立在我们之前的研究基础上，我们分析了糖尿病足溃疡中随时间推移发现的细菌，并研究了这些细菌如何影响愈合结果。

我们没有期望发现一种细菌能够促进愈合，但这一令人惊讶的发现激发了对粪产碱杆菌的进一步研究。

慢性伤口 (按溃疡、溃疡或裂伤分类) 愈合不良或愈合非常缓慢，在糖尿病患者中很常见。

它们可能令人疼痛，使人容易受到进一步感染，并与较高的发病率和死亡率有关。需要新的疗法来治疗这些使人衰弱的伤口，但目前还没有许多新的治疗进展，包括手术清除坏死组织和包扎。

为了了解粪产碱杆菌是如何影响糖尿病愈合的，研究人员对糖尿病小鼠、它们的皮肤细胞和人类糖尿病皮肤样本进行了几种类型的测试。

首先，他们发现用粪产碱杆菌接种有伤口愈合缺陷的糖尿病小鼠，可以加速伤口愈合，没有感染的迹象。

原文图1：粪产碱杆菌在伤口微生物群中普遍存在，并促进早期糖尿病伤口愈合。

接下来，他们了解到，与未处理的细胞相比，将粪产碱杆菌引入伤口会导致角质形成细胞 (表皮中主要的伤口愈合细胞类型) 更多地增殖和迁移以闭合伤口。

此外，从糖尿病患者身上采集的皮肤样本与粪产碱杆菌进行了培养，10天后，有该细菌的样本有统计学上显著的角质形成细胞生长。

原文图2：粪产碱杆菌促进糖尿病角质形成细胞的迁移和增殖。

从那里，研究人员看到用粪产碱杆菌治疗的小鼠糖尿病伤口发现了与白细胞 (包括T细胞) 激活有关的基因，T细胞在免疫系统防御中至关重要。它还下调了负责胶原蛋白分解的基因，特别是基质金属蛋白酶(MMPs)。

重要的是，糖尿病患者体内有太多的MMPs，已被证明会抑制伤口的正常愈合。该研究特别关注角质形成细胞表达的MMP-10，在粪产碱杆菌治疗的伤口中降低。

原文图3：粪产碱杆菌治疗降低小鼠糖尿病创面中MMP的表达。

研究团队指出：

基质金属蛋白酶是必要的酶，可以破坏细胞之间的连接，让细胞移动。但在糖尿病患者中，已知的MMPs存在更高的水平。

我们的研究结果表明，粪产碱杆菌重新平衡了伤口中MMP的表达，这允许更快的伤口愈合。

原文图4：粪产碱杆菌的促愈合表型依赖于MMP-10的减少。

在未来的研究中，我们希望更多地了解这种细菌如何与皮肤细胞交流，以及粪产碱杆菌如何与伤口中的其他细菌相互作用。

这项新研究揭示了科学家可以探索潜在疗法的领域。通过不仅关注参与慢性伤口和愈合过程的微生物，而且关注它们的特定相互作用，科学家可以尝试开发更多的伤口护理选择。

以细菌为基础的伤口疗法是一个令人兴奋的新领域。

有许多不同的方法可以利用我们的发现和未来关于伤口微生物组的工作。

有可能分离出粪产碱杆菌分泌的促愈合分子，或靶向细菌作用的下游通路。我们对整个过程了解得越多，就越有可能将我们的发现转化为最终帮助有伤口和皮肤修复问题的患者。

附：研究相关背景信息

皮肤损伤发生在微生物群落的背景下，这些微生物随后会污染和定植损伤组织。

“伤口微生物组”(wound microbiome) 是伤口环境的普遍组成部分，并与愈合结局相关。

慢性伤口被认为是一种无声的流行病，仅在米国，每年影响600多万人。随着慢性伤口患者人数的增加，医疗费用也在飙升，最近估计每年用于治疗不愈合伤口的费用为960亿刀 (美元)。

此外，有慢性伤口的患者会经历疼痛、发病、行动不便，甚至被社会隔离。鉴于这一日益严重的医疗威胁，对改进的、针对伤口病理生理学特定分子机制的个性化疗法的需求尚未得到满足。

创面微生物群及其在修复过程中与宿主细胞相互作用的机制代表了一个有希望的来源，以前未识别的治疗靶点和/或疾病生物标志物。

越来越多的证据表明，常驻皮肤微生物促进宿主皮肤修复和伤口愈合反应的几个组成部分。

皮肤共生菌可通过调节角质形成细胞芳香烃受体促进上皮化和屏障功能。共生细菌可以调节炎症级联反应，从而促进损伤皮肤的正常修复和再生。

对共生细菌具有特异性的免疫细胞在组织损伤后被募集并可促进损伤修复。皮肤细菌的定植也被证明可以促进损伤后的皮神经再生。

炎症细胞因子信号传导、免疫细胞募集、上皮化和再生等过程在慢性创面中失调。

此外，炎症反应失调、角质形成细胞功能紊乱、肽酶活性增加也促进了糖尿病皮肤创面愈合障碍。

鉴于皮肤微生物在促进多种组织修复机制方面的作用，上述研究团队假设可以利用微生物驱动的应答来纠正这些导致伤口无法愈合的功能障碍过程。

感染风险和对伤口微生物组的不完全了解导致了寻求根除伤口微生物的临床实践。

不依赖于培养的全社区伤口微生物群分析使我们对存在的微生物及其在愈合和并发症期间的动态有了更全面、更少偏差的了解。

虽然特征明确的伤口病原体 (如金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌) 通常可通过这些方法检出，但这些病原体并非孤立存在，而是与皮肤伤口中特征不明确的其他微生物共同存在。

该研究团队之前对46个糖尿病足溃疡 (DFUs) 的195个样本进行了鸟枪法宏基因组测序 (shotgun metagenomic sequencing)，按秩均值丰度计算，金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌是检测到的最高类群，其次是纹状棒状杆菌、丙酸杆菌属和粪产碱杆菌。

纹状梭菌和丙酸杆菌属被认为是人类皮肤的共生菌，而粪产碱杆菌被认为是一种非致病性环境细菌。

由于共生微生物可促进许多皮肤修复过程，因此上述研究团队的目的是研究伤口定植微生物的作用，并确定促进愈合结局的微生物-宿主交互作用机制。

在研究中，他们研究了粪不动杆菌，这是一种革兰阴性杆状菌，经常通过依赖培养和非依赖培养的方法从慢性伤口中恢复。

虽然鸟枪法宏基因组测序表明粪产碱杆菌是第5丰富的微生物物种，但在他们的DFU队列中，粪产碱杆菌与临床结局无关。

在小鼠糖尿病伤口愈合模型中，研究团队发现粪产碱杆菌在伤口床上定植的同时促进了早期伤口愈合。

粪产碱杆菌培养上清可诱导糖尿病角质形成细胞前上皮化表型，增强其迁移和增殖能力。

粪产碱杆菌通过调节基质金属蛋白酶 (MMP) 途径诱导这种促愈合表型，而MMP途径在糖尿病中过度活跃，并促进不利于伤口愈合的高度蛋白水解环境。

因此，该研究团队揭示了伤口微生物群成员促进皮肤修复和伤口愈合的机制。